一、生物医药领域智能制造普及率低制约新产品应用

距首个对血液肿瘤具有“治愈性效果”的CGT产品上市，已经过去了近7年（2017—2024年），疗效如此之好，却没有发生当初类似格列卫上市后对髓性白血病的死亡率产生重大的曲线改变③。原因有二，一是高达上百万元的价格严重限制了临床患者的可及性，目前上市的几款细胞产品以及刚获批的上市TIL产品的价格，基本都在百万元，或数十万美金。并且，这个价格还不包括患者的住院费用、其他治疗或预处理的费用等，高昂的价格让临床医生和患者都陷入极大的选择困境。二是生产供应的复杂烦琐严重阻碍了临床应用的普及性，CAR-T烦琐的单份生产流程，即便是具有支付力的患者也因生产过程复杂等面临极大的不确定性。

无论是CAR-T疗法还是TIL疗法，能快速获批上市都是基于其革命性的临床疗效，能给患者带来改变生命轨迹的治疗效果，但由于都是个体化的产品，“单人即产”无法通过传统药品量产的规模优势来实现成本优化，并且手工开放的生产方式还需要大量的高洁净级别支撑的“B+A级别”④的设施作为产品生产的基本保障，导致这些上市的CGT产品的价格高居不下。为什么我们处于一个工业化程度如此高的时代，按照媒体的叙述进度，当前我们身处一个AGI（通用人工智能）随时到来的时代，可生物医药行业的生产还停留在手工开放操作、手写生产记录、高度依赖个人熟练度的落后状态呢？

但，我们可以试想一下，假如一位20世纪50年代在汽车工厂工作的工程师，今天随便到一家汽车生产车间去参观时，会发生什么呢？这位20世纪50年代的工程师，即便当时他是在最先进的汽车工厂工作，相信也还是会为今天汽车工厂中的流水线的机械自动化场景所震惊。因为他看到的是，那时戴着电焊面罩的工人现在已经被不知疲倦的机器人所替代，正在连续无休地快速焊接车门；烤漆房里飞快的转轮可以满足每个批次中个性化的烤漆需求。更让他惊奇的是，运行完美的及时零件交付系统可以准确无误地实现生产过程中多样化的零件递送补给；整体生产环境非常整洁，没有生产用零配件堆放的杂乱，完全依靠敏捷、精益的供应链管理系统。

但是，当我们去看生物医药公司的生产车间时，我们发现，今天的药厂和20世纪50年代的药厂相比，基本没有实质的变化，其他产业中突飞猛进的生产创新和整合供应商的供应链创新在生物医药领域基本看不到。整体生产过程文档仍然依靠手工记录，较少引入其他行业通用的精益生产和智能技术来降低成本，持续改进质量，或提高劳动生产率。

发展至今，CGT的商业化挑战日益严峻，创新的重点也从靶点创新转向了生产创新，如何实现高质量、低成本、大规模的生产，将能治愈某些肿瘤的个体化疗法惠及更多的临床患者，高效解决CGT革命性疗效与生产交付效率之间的矛盾，成为当前产业发展亟须解决的首要挑战，备受瞩目，国际资本也开始转向如何加速CGT高质量交付的工艺创新和生产创新，CGT疗法的发展正进入一个新时代—工业化的生产交付。活细胞产品大规模生产过程中充满了已知或未知的变量，而这些变量可能会影响到细胞的生长状态、基因表达以及治疗效果等。

活细胞产品的生产交付是一项复杂的活动，一是原材料人体化，意味着原材料难以标准化；二是过程个体化，不同来源的原材料要实现同样的质量目标，生产过程难以完全统一，不仅涉及工艺还涉及患者病情的实时进展情况；三是终产品的活性化，表明产品的终产品质量的稳定性极易受到温度、时间以及储存运输条件等外在因素的影响。因此，CGT产品其实就是过程控制。正因为如此，过去生物医药行业行之有效的生产方式无法满足活细胞商业化发展需求。

二、活细胞产品大规模生产的行业挑战与赛动方案

当前，CGT的研究热潮与先进的机器学习和自动化的广泛应用不谋而合。CGT靶点探索时，已将自动化机器学习用于研究开发。但要实现自动收集和分析抗原数据，发现有价值的目标靶点，破译基因序列信息，确认候选抗原，实现生产工艺的迭代，还需要更多的基于行业理解基础上的技术突破。一直以来，研究者都致力于找到可以准确定义活细胞培养过程中的质量参数，并能将其与生物学功能以及临床治疗效果进行关联。因此，大规模地生产、获得质量稳定、能实现临床治疗效果的细胞产品是一项持续性挑战。

赛动智造致力于将细胞分析数据、高通量的生物信息分析和机器学习进行整合。随着时间的推移，我们的目标是自动采集和处理CGT疗法培养过程中的表达谱、转录组、蛋白质组和代谢组数据，从而将这些信息与细胞观察、生产过程紧密联系起来。

首先，供应链缩短带来的时间与成本的压缩。细胞药物公司北科生物采用赛动智造的数智化产线方案在哈尔滨落地部署，用于生产个体化治疗产品rFib⑤，满足在当地开展的临床研究需求。就近部署生产设施，用于生产的原材料（患者皮肤组织）不需要长距离运输到位于深圳的制备中心，节省原材料和终产品双向运输所需时间周期与经济成本，也豁免了长距离运输过程中质量控制的不确定性。同时，许多劳动密集的操作步骤经由机械自动化的替代，更节省了劳动力成本，同时大大减少了人工参与生产过程对高洁净级别空间的需求。

其次，模块操作数智化产线具有更优的成本效率优势。在个体化产品的生产过程中，设备发挥着重要的作用。生产自动化既可采取基于模块操作的数智化产线，将生产过程分解为多个不同的步骤以控制系统实现生产的连续性与自动化；也可采用集成式自动化方案，将生产过程中的许多不同的步骤简化为一个单一的自动化平台。

但对于个体化CGT产品来讲，其生产工艺的周期较长，平均都需要20多天的生产周期，集成式自动化意味着对设备的占用时间较长，无法实现多样本并行处理的规模化优势，反而是模块操作的数智化方案更具有成本效率优势，且能实现不同样本连续生产和多样本并行处理的“流水线”优势。本项目采用的是细胞产业国家工程中心研究成果模块操作的数智化产线。通过生物技术（BT）+信息技术（IT）+自动化技术（AT）的融合，采用自主研发的自动化控制系统和全密闭、一次性技术，建设了符合GMP⑥要求的全流程自动化、封闭式、连续性、模块化细胞制剂产线，实现模块操作的自动化生产，解决了人工产线建设周期长和洁净车间需求大、质量不均一、制备工程师供给不足以及生产过程不透明的产业发展难题。

产线包括5个可支撑性的功能模块：全自动细胞处理系统、智能配液系统、矩阵式培养系统、智能分装系统、细胞全生命周期管理系统。通过细胞产业国家工程中心的通信协议控制连接不同的功能模块搭建能实施连续生产的自动化产线。采用数智技术突破智能排产、多批次并行、多工艺兼容等技术瓶颈，完成细胞洗涤、分选浓缩、溶液置换、培养、收获、制剂配方等细胞制剂全流程的无人化生产，实现过程可视，工艺自主执行，并满足监管要求的数据实时收集和全生命周期追溯。

集中式生产和区域分布式生产线的成本效率比较分析。部署完成后，我们利用真实世界的生产数据进行成本推导，分析比较了分布式的“床边”数智化生产模式与人工集中生产模式的成本效率，看看哪种模式更具成本与效率优势，加快创新疗法的临床转化，促进新产品、新服务与新业态的发展。

rFib的生产过程包括皮肤组织采集，分离处理，诱导转染，培养扩增，洗涤收获，冻存。部署的数智化生产线可在一次性的密闭管路系统中完成从诱导到收获、配方化的操作步骤，节省生产人力、空间和时间。

操作人员：“床边”数智化生产线配置2名操作人员，观察生产线控制大屏和辅助生产操作（密闭管路安装等）。深圳人工生产线配置了23名专业工程师参与作业生产。

成本确认和核算。第一，确认自动化生产线包括细胞转染、培养扩增、洗涤收获、配方化分装，以及对应人工操作的步骤和所需工时。第二，确定总体生产过程的固定成本和变动成本，固定成本包括设施建设、厂房装修、设备/产线购置、人员支出（薪酬和培训费用）；变动成本主要包括生产过程中试剂/耗材的消耗支出。

通过分析rFib数智化产线与深圳人工产线的建设周期、试运行测试，分布式数智化产线的优势在于，供应链环节减少，省略了生产原材料采集后以及终产品的长距离运输，包括临床中心到集中生产设施双向运输的时间、成本以及质控的不确定性。

生产过程中的劳动力的精简，数量上从23名减到2名，专业技能上从细胞制备工程师到生产线操作人员，洁净厂房的面积由1800平方米B级洁净空间到142平方米的D级洁净空间；同时，相较人工生产线，数智化生产线具备多患者样本并行生产处理的“流水线”优势，能在最大产能运行的状态下进一步获得成本优势，而人工生产线则不具备相应多样本并行处理的可扩展性，更多的样本生产意味着需要更多的B级洁净房间和操作工程师，也意味着固定成本成比例的攀升。

虽然，此分布式数智化生产线是用于生产rFib疗法的生产，但rFib疗法与CAR-T和TILs疗法具有类似性：同样是单人单份生产，需要即时采集患者的组织样本作为生产原材料，经由长距离运输到生产中心或就地开始生产，经过质检，合格放行，然后经由长距离运输配送或就近给患者回输治疗。因此，细胞产业国家工程中心部署的“床边”基于模块操作的数智化产线对个体化CAR-T治疗和TILs疗法等CGT的产线部署选择具有较强的可参照性。

三、数智技术促进CGT生产创新

临床医疗进入了个体化精准医疗发展阶段，当前医药产业中大行其道的生产规模效应在以个体化或小群体为基本特征的CGT领域失去了应用场景。因此，能适应小批量、多批次、更高质量与动态监测要求的智能生产创新非常迫切。

而“活”的CGT产品要重复过去制药工业中的“重磅炸弹”效应，必须以新的思路和视角应对横亘在路上的生产挑战，以数字化、自动化、在线实时的智能、柔性生产线搭建如芯片产业一样的快速、响应性的交付体系。

回顾生物医药产业发展历程，产业的兴奋点一直都被新药管线的创新所占据，政府基金和资本市场的注意力也都被管线的创新研发“吸引”，即便是一个动物实验的结果也能获得政府基金的另眼相看和资本市场的青睐。今天资本市场上的生物医药创新故事上演的也基本就是一场管线“接力赛”，用一个又一个的“管线消息”续写着不同生物医药公司相同的“创新传奇”，但新药研发成果如何能像“芯片”那样高效、快速、稳定地送到病人床边续写“生命传奇”，似乎不再那么能令业界兴奋了。生物医药行业“疾病治疗、促进健康”的初心似乎被管线的“估值”掩盖了，而智能化的生产创新将是统一行业初心与企业价值的有效路径!

甚至是企业的高管也并不认为，与管线创新配套的生产智能化创新是药厂必不可少的“战略能力”与“核心优势”。因此也无法认识到，当前低效的人工生产、静态的事后纠错（生产）模式背后高昂的运营成本和质量成本，以及患者等待治疗的机会成本。

与其他行业相比，生物医药行业的生产现状显得成本高昂，且效率低下。一项研究表明，生产线的智能化、数字化创新带来的成本节省高达900亿美元⑦，每年节省的成本相当于一年研发80~90个新药的支出。

至今，其他行业较为常见的现代工程化流程设计、内置的检测、自动化控制和视觉识别技术等在生物医药生产领域的应用非常有限，更不用提智能制造和柔性生产规划。当前生物医药行业生产管理效率低下，主要是由于其生产过程仍是一种“静态”的过程，依赖于人工操作、专注于抽样检测，而不是基于生产全过程动态监测和反馈式学习的质量设计。而这种“静态”的生产过程导致当前生物医药行业生产体系整体停留在19世纪50年代的“纠错模式”，不是动态的“持续改进模式”，使得偏差纠正非常复杂、繁碎并且滞后，无法找到根本原因也就无从改进。而这种“静态”的生产体系也根本无法满足细胞产品所需的全生命周期质量回溯这一行业基本要求。

在不同行业中，生产和质量的改进有着一定的通识性，通过对生产过程的全面理解，减少数量不断改进质量。而当前制药工业中关于生产过程的信息较为有限和抽象，比如，某一批的生产过程、相关参数和执行的批次记录是通过操作人员严格按照操作规程（SOP）“控制点记录”而来的“有限信息”。因此，当前医药行业整体仍处于“符合质量”的状态，还无法通过对生产过程的全面了解建立一个“自学习持续改进质量”的智能生产系统，因而也无法像芯片行业那样，性能不断优化的同时成本不断下降。

在生物医药生产中，普遍存在一个“共识”，当前的生产过程和制药配方是一种“艺术”，而不是一门“科学”。也就是说，药品生产质量的结果如同艺术呈现那样，相当依赖“艺术家”的熟练程度和个人禀赋，翻译过来就是“质量非常不稳定、一致性非常差”。很少有人会认为，制药过程能像芯片生产那样，将每个操作规程和步骤进行工程化分解与数字化传递，形成可以自学习的执行指令，保障每一批产品的质量都具有一致性，这样终端用户或临床患者可以不必赌运气就可以获得质量好的终产品。就像通过数智技术，我们随意打开唱片机，就能欣赏到大师级的作品。

[1] 张瑾. 提高CAR-T可及性的海外经验[N/OL]. 中国银行保险报，2021-10-19(5). DOI: 10. 28049/n. cnki. ncbxb. 2021. 003803. 

[2] 崔笑天. “百万级”产品寻找创新支付路径[N/OL]. 华夏时报，2021-09-13(8). DOI: 10. 28391/n. cnki. nhxsb. 2021. 000792. 

[3] 梁晴，张桂梅，薛梦伟. 由生产化学药向生物药转变鲁抗医药以数智化转型发展新质生产力[J]. 山东国资，2024(5): 18-19. 

[4] 崔芳菲. 霍尼韦尔赋能生命科学数智化转型，开启新质生产力新纪元[J]. 流程工业，2024(6): 22-24. 

[5] 吴巍. 供应链控制塔构建医药产业智能化生态圈[J]. 物流技术与应用，2024，29(5): 160-165. 

[6] “灯塔工厂”引领制造业数字化转型[J/OL]. 软件和集成电路，2021(11): 78-83. DOI: 10. 19609/j. cnki. cn10-1339/tn. 2021. 11. 021. 

本文摘引自《中国健康经济评论2024》

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