一、减肥新药的研发带来对肥胖成因的思考

你是否有过类似的经历，本来正在忙着工作，但是到了某个特定的时间点，脑海中会不由自主地浮现喜欢的零食，甚至是恨不得立刻停止手头的工作，马上就冲到楼下的超市或打开手机的外卖App，买一些零食。在这种无法自制的对食物的渴望中，体重也不知不觉地攀升了一个新高度。

过去，当我们面对肥胖的人时，我们总是习惯性地将其肥胖的原因归咎于糟糕的生活方式与意志力不够—吃得太多但运动不足。但是，新上市的一个药品让我们开始认识到，肥胖的成因可能并不像我们以为的那么简单。

回顾制药工业与临床诊疗相互交织的发展史，确实是，“重磅炸弹”的研发与上市确实推动了临床上对疾病发生发展的重新认知，并革新相应的诊疗方案。比如，安定在20世纪60年代改变了社会对焦虑的看法，百忧解在20世纪80年代改变了社会对抑郁症的认知。

2021年，上市了一款新的减肥药，除了带动形成新的“重磅炸弹”外，同时也引发了有关成本、公平和文化偏见的讨论，还有可能改变人们对肥胖的认知，以及如何保持健康的看法和行为。即肥胖并不仅仅是不好的生活习惯，或意志力不够坚定，而是一种实际存在的代谢类疾病，临床上也开始将肥胖和超重作为一种疾病进行治疗。过去，如果没有明显的并发症或行动不便，临床上鲜有针对肥胖的治疗药物或方法。

这个新上市的减肥药是一类肠促胰岛素类似物，或基于GLP-1药物，通过模拟GLP-1激素的作用，帮助人们产生饱腹感，从而减少进食，临床试验显示，定期注射能导致惊人的体重减轻，高达基础体重的1/5。

遗传分析与研究观察都告诉我们，肥胖能与一系列疾病联系起来，包括心脏病、糖尿病和许多类型的癌症。一项WHO的研究显示，每年有280万人死于超重或肥胖。

首个成药成功的是Semaglutide，由Novo Nordisk在2021年中获批上市，用于治疗肥胖症，后在2023年，新增了青少年肥胖症治疗。将肥胖作为适应证，意味着巨大的商机，一项研究指出，全球肥胖率已经飙升到13%，几乎是1975年的数倍，仅美国，就有大约42%的成年人和20%的儿童患有肥胖症①。据此预计，在未来不到10年的时间里，GLP-1药物治疗肥胖的市场规模将接近1000亿美金，能超过任何其他药品的市场规模。

很多研究已经表明，这类药在减重的同时，还可以降低糖尿病患者的心脏病患病概率，并且正在开展的临床研究希望验证GLP-1对仅仅肥胖但没有合并糖尿病人群的心脏保护作用。可以想象，如果这个临床研究结果为阳性，应用潜力将会指数级放大，临床医生也普遍认为，该药将对公众健康产生巨大影响。

二、GLP-1之前，谁也没有将减肥作为一个严肃的适应症

GLP-1成功之前，大药厂几乎没有在减肥领域成功过，大家都不认为减肥是一个严肃的科学问题，值得投入，虽然肥胖的人很多，但大家都对减肥药有市场持怀疑态度。这是源于一系列的真实案例，最早的减肥药源于20世纪30年代，那时美国联邦贸易委员会开始追查含有动物甲状腺粉和泻药的药丸，20世纪50—60年代，出现大量使用安非他命上瘾的人，同时发现，这种习惯会对心脏有害。因此，大家普遍认为每一种减肥药都是无效的、令人不愉快或不安全的。

在20世纪90年代，当时有两种减肥药—芬氟拉明和芬特明，这两种药的组合成为一种节食热潮，但这种组合在极少情况下，会损害心脏到肺部的动脉，导致残疾和死亡，生产芬氟拉明的药厂支付了210亿美金的和解金。

2008年，由于具有增加自杀的风险，欧洲监管机构撤回了Sanofi生产的一种从未在美国获批上市的减肥药。2010年，由于增加心脏病发作和中风的概率，Abbott Lab主动撤回了其减肥药Meridia。十年前有三家减肥药制造商是当时股市上最受欢迎的公司，但是他们的产品在商业上都不成功，基本都是“安全但无效”的减肥药。

回顾历史，我们知道了为什么制药公司的管理层都不愿将减肥药视为潜在的“重磅炸弹”，甚至是滑铁卢。从这些具体的案例来看，即便是有减肥药由于显著的副反应，患者无法坚持服用，或者，有的没有副反应，但是效果不明显，患者没有动力坚持服用，就很难有收益。因此，大药厂也没有将减肥药作为一项严肃的商业。

三、GLP-1改变了糖尿病的治疗

GLP-1的出现，让一切变得不同了，临床中许多医生为此感到兴奋，因为糖尿病的治疗已经发生了变化。第一个GLP-1是艾塞那肽，商品名为Byetta，用于治疗糖尿病，是由布朗克退伍军人管理医疗中心的内分泌学家John Eng在吉拉怪物的毒液中发现的，与刺激胰岛素产生的GLP-1相似。

经过Lilly和生物公司的合作，Byetta在2005年获批上市，那时是每天注射2次，不像现在的肠促胰岛素每周注射一次，同时，还有一些副反应如恶心、腹泻、呕吐，并且有可能会引发罕见的胰腺炎。

随着Byetta的成功，胰岛素的生产厂商看到潜在商机，着手沿着成功的足迹做一些改进，提升药物的耐受性和长效性，以降低患者的使用频次。

随着改进型药物的依从性越来越好，糖尿病患者能按照医嘱长期服药，发现体重下降非常明显，于是制药公司开始在没有并发糖尿病只是肥胖的人身上测试这些药物。2014年，Novo公司的Liraglutide获批上市用于肥胖人群的体重管理。

研究还显示，Liraglutide可以有效降低糖尿病伴随的心血管死亡风险22%②，过去的糖尿病治疗药物对其伴随的心脏病发作和中风的风险没有显著的效果。

现在，改进的GLP-1s也已获批上市，用于治疗糖尿病和肥胖，其中，肥胖人群的体重管理的临床研究显示，该药能减轻体重至少15%。同时，Eli Lilly公司开发了Trizapatide，用于糖尿病治疗，同时靶向GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性胰岛素肽）。目前该药也在开展针对肥胖的临床研究，同时观察能否对近肥胖的人群有预防心脏病事件的益处。研究发现，最高剂量的使用可以减轻体重20.9%，是目前减重最显著的研究数据。

至此，这个赛道就很热闹了，之前那些认为减肥市场没有“钱”途的大药厂也纷沓而至，着力找到一点点不同的地方，比如，剂型的创新、口服剂型、多靶点等。

四、生产商关于肥胖的新叙事

赛道的热闹，让这些公司在开发新产品的同时，也抓住这个机会开始大力推广肥胖的医学干预。比如，开始出现一些面向公众关于肥胖的教育活动，让公众认识到肥胖不但是一种生理疾病，需要治疗，而且，肥胖是一种慢性、可以治疗的疾病，不仅仅是靠自律就能完成的。

随着这些关于肥胖新叙事的传播，大众开始竞相争取，甚至有人为了拍婚纱照好看，或为了即将到来的重大活动上镜更好看，都会提前注射2剂减重，为此2023年期间，还出现了短缺。这种大众直接找到医生要求开具某一个特定处方药的情形，不禁让人回想起从前他汀药的“盛况”，当然好的一面是，仅在美国，降胆固醇药物的普及每年就挽救了近4万人的生命，但也正是过度的普及，也发生了很多严重的副反应事件，导致很多上市的新药因为安全性被撤回。

现在GLP-1类药物也是如此，可能确实有效，但毕竟也是处方药，需要对症用药，过度营销在导致滥用的同时，可能也会导致更多的不公平，价格的昂贵或一些美容等非疾病治疗需求导致的供不应求，反倒降低了一些真正有需要应用该类药物的可及性。

医学专家怎么看？GLP-1的出现，的确改变了临床中许多肥胖专家对肥胖机制的看法，过去我们一直都认为体重过高就是因为缺乏足够的意志力，但现在一项又一项的研究告诉我们，肥胖并不都和意志力有关，比如，遗传因素导致的肥胖，当我们尝试减肥时，新陈代谢和激素水平会发挥背道而驰的作用，并且，仅仅依靠改变饮食和锻炼并不能达到持续的减肥效果。

总体上，大家还是普遍认可GLP-1的临床效果，能获得与减肥手术一样的效果。因此，对那些无法通过“少吃多动”实现减重的人来说，该药的上市提供了一种新的选择。虽然疗效良好，但可能无法从根本上改善肥胖，有多种原因可引起肥胖，比如，胰岛素分泌过多、压力过大或者对糖上瘾等。

GLP-1的上市以及对体重减轻的非凡效果，也开始改变大家对肥胖的认识，这离不开医药公司的“推波助澜”，过去学界和医疗界都致力于讨论如何向资源匮乏地区推广儿童/青少年行为体重控制项目，但现在同样讨论体重控制的问题时，基本会提到将药物整合进干预控制项目中。

我们还要认识到，虽然肥胖有基因的原因，但还有一些是环境导致的，比如，不健康的饮食习惯、少运动/不运动的作息方式等。如果现在有了一个疗效很好的治疗性药物，我们就忽略了生活方式和饮食习惯对健康和体重的长期影响，或许我们就会忘了减重是为了身体健康这一研发GLP-1的初衷了，健康的身体不仅是体重的下降，更是综合性指标的改善，包括良好的饮食习惯和生活作息。

五、GLP-1是否真的有益处呢

我们评估一个药物是否有益时，必须与其潜在的风险进行权衡。GLP-1直接的副作用包括腹泻、恶心和呕吐，也有报道称会发生罕见的胰腺炎。但最为重要的是，要保持体重需要长期服用，但目前还未有数据表明，应用数十年后会对人体产生什么样的影响。比如，长期服用后会产生耐药吗？如果有耐药，那不可避免地为了维持减重效果，会不可避免地增加剂量，这又会带来什么影响呢？目前还不得而知。

另外，目前铺天盖地地宣传“肥胖是一种即刻需要治疗干预的疾病”，那是否会形成或出现经济学中经常讲的“unintended consequence”呢：提升代谢益处和心血管健康的同时带来心理伤害，比如，患有进食障碍的患者，仅仅是体重的降低，但对其引发肥胖的根本原因并没有触及;或者是青少年肥胖患者，这个年龄段的群体还没有形成稳定的社会人格，难以分辨肥胖的真正成因时，会影响自我认同感。

我们还要认识到，这是一个处方药，能对体重过重这一类高危人群带来降低心脏病发作的益处，如果大众仅仅关注其对体重的减轻，可能会引发新的问题，药品的供应是否能满足真正需要这个药用以改善健康状况的人群，或引发其他潜在的健康问题？

六、良好的减重效果引发的担忧，医疗系统的不堪重负

美国一个评估药物成本效益的非营利组织(ICER)，2022年下半年发布了一项研究报告，按照GLP-1治疗肥胖这个单一适应证，美国有几乎一半的人符合对症使用范围，如果所有对症的人群都应用此药的话，将给医疗系统造成沉重的支付负担。我国也有可能出现类似医疗系统压力过大的情形，我们需要未雨绸缪，提前制订应对计划。

[1] 美国20岁及以上人群约有42%患有肥胖症《平价医疗法案》与GLP-1药物几乎无关[EB/OL].2024-06-13.

https://www.cnbeta.com.tw/articles/tech/1434516.htm.

[2] 严晓伟.关注利拉鲁肽在2型糖尿病治疗中的心血管益处[J].中华内分泌代谢杂志，2015，31(1)：86-88.

[3] 王潇雨.从政策到行动多维度控制体重[N].健康报，2024-05-21(2).

本文摘引自《中国健康经济评论2024》

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