刘沐芸

细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任

中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员

《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑

自2017年首个基因修饰的细胞治疗（CAR-T）产品获批上市以来，近年不断有细胞治疗产品获批上市。虽然研究结果显示其临床疗效非凡，但却无法重现制药工业中的商业成功路径——“重磅炸弹”模式。并且在商业化阶段，临床试验阶段的良好疗效也并不稳定，有些患者会达到临床试验的治疗效果，有些治疗效果并不理想，其主要原因是活的细胞产品无法在合适的时间内用于合适的患者进行治疗。

CGT公司一直致力于开发这些能实现“一次性治愈”疾病的新疗法和创新药物，并能将这些具有临床治疗潜力的创新产品成功地推向市场，令更多的患者受益的同时实现商业上的成功，以激励更多的团队和资金投向CGT领域。

但与传统的药物相比，CGT产品的上市面临更严峻的挑战，CGT原材料人体化、生产过程个性化、终产品活性化的特性限制了CGT产品的使用半径，从而进一步约束了CGT产品改变患者治疗现状的潜力。目前，由于CGT产品的精准、靶向的特征，CGT公司存在“靶点丰富、单个生产量少”的需求，而且由于CGT产品的一次性治愈的特点，其单剂量治疗方式与当前需要长期多次治疗的临床现状、支付体系需要有个适应期，比如计费方式、交付体系等。

同时，患者要接受CGT治疗也面临着复杂的挑战，患者除了支付正常的治疗费用，还需要支付昂贵的旅途费用。由于CGT产品的个体化、活性化和货期短等特点，患者要接受CGT治疗，往往需要长途跋涉到较远的、能提供CGT治疗的医疗机构接受治疗，无法像传统药物治疗那样，就近进行处方治疗。为患者实施CGT治疗，要有训练有素的专业团队的支持，因此专业的治疗中心的建设和专业团队的配套，也是一笔不菲的投资。CGT治疗场所和专业团队的固定支出，现有的结算体系是无法覆盖的。对CGT公司来说，实现专业并及时地将CGT产品交付至治疗中心，还需应对CGT产品特有的供应链、生产制造和分销渠道的挑战。

CGT公司要实现CGT产品商业上的成功，需要重新规划其产品的上市路径和模式，必须抛弃那些支持传统药物成功上市的行之有效的方法和路径。因此，改变势在必行！

 一、良好的上市规划

由于CGT产品特有的特性，我们不能依赖过去行之有效的新药上市的方法推出创新的CGT产品，上市推广之前，要做一定的准备工作，与潜在的相关方，如患者、医疗机构、医保机构等进行充分的沟通，了解CGT产品及其治疗过程的复杂性。

1、规划设置支持临床诊疗的CGT制备中心网络

传统的药物上市发布，通常只需考虑处方基数的分布。因此只要能处方的地方，如医院、社区等都是目标客户和销售渠道。但CGT的上市并非如此简单，需遵循能满足CGT产品复杂性要求的上市、交付路径，满足临床治疗需求，如支持多个治疗中心的区域制备中心（图1），或医疗机构“前店后厂”的方式（图2）等。

图1:支持多个治疗中心

图2:院内“前店后厂”模式

基于此，麦肯锡做过一项关于“CGT产品物理可及”的研究。报告显示，治疗机构与制备中心的距离直接影响着患者接受CGT治疗的可行性。因此需要合理的规划设置制备中心的位置，最大限度地集中患者，并配置专业的团队及标准的工作流程，高效、专业地交付CGT产品以实施临床治疗。

而一个运行良好的支持多个治疗中心的制备中心或“前店后厂”的模式，通常具备三个特征。一是治疗中心对于实施CGT治疗的意愿，包括临床团队和管理层要对CGT有良好的期待以及开放的的态度。二是CGT公司的实施能力，建立的制备中心能有效地满足治疗中心的临床需求，以及良好的成本效益。三是公司的生产设施与治疗中心的诊疗设施的协同配合，良好的运行，保障CGT临床治疗质量，患者受益。

2、构建良好的运营支持体系

完整地实施一个CGT治疗的流程非常复杂，蕴含着很多细节，都与临床治疗效果息息相关，需要良好的基础设施和运营流程以支持CGT的交付以及患者的治疗随访。因此，不仅需要提供基础信息的标准网站，公司还需要准备基于具体CGT产品类型、治疗适应症、治疗流程等个性化的咨讯文档，确保治疗中心团队熟悉总体情况，也保证患者充分知情了解CGT和相关的诊疗流程、注意事项，从心里上做好充足准备。

建立一个患者筛选流程和评估体系，识别合适的患者。建立CGT全生命周期数据平台（图3），收集CGT治疗真实世界数据（RWD），包括细胞生产过程的数据，临床诊断以及潜在患者服用的药物等，利用自然语言处理和临床诊疗记录的结合，可以有效筛选合适的患者，并优化诊疗方案，适配潜在患者的临床需求。

图3:CGT全生命周期管理平台

3、创新的支付方法

CGT为新型的治疗方法，革命性的治疗效果需要配套创新的支付方法，以提升患者的受益。目前，国际上针对具有一次性治愈效果的CGT产品有如下几种支付方式，可供借鉴和参考。

一）基于临床治疗效果的支付。预先支付部分治疗费用，在获得预期的治疗效果后，再支付剩余的治疗费用。

二）支付返还。这是一种对细胞公司的“负向”支付，如果未能在一定期限达到预期的治疗效果，细胞公司则须返还已收取的部分费用。

三）分期付款。依据固定的费用，在药物持续达到预期的临床治疗效果的前提下，执行分期支付。

当然，不同的支付方式均有其自身的风险和益处，在实际操作的过程中，需要细胞公司基于产品的特性和公司现状，包括合作伙伴，制定一个能实现患者和企业双方受益的支付方法，既保障患者的临床受益，又利于企业的发展。

二、上市成功的核心——CGT产品

CGT产品上市的成功关键还在于拟上市的CGT产品本身，能否满足临床中未被满足的临床治疗需求，是否安全有效，具有足够的研究证据其为即将开始的临床治疗提供证据支持。

1、重磅炸弹的秘诀——安全有效

如果缺乏一个有效的评价方法和指标，CGT产品的价值将无法展现。而真实世界证据是一个有效的工具，能通过患者的实际收益，通过展示一次性治愈药品对疾病发生发展轨迹的改变，从而获得特定疾病总治疗费用的有效降低。

面向患者端的细胞质量查询中台

真实世界证据可以量化分析具体适应证应用CGT产品治疗后的改变，比如患者的死亡率、发病率以及家庭疾病总负担等指标的改善，并能反应CGT的长期治疗效果。然而将患者的治疗病例转化为真实世界的证据，细胞公司的数字化基础就至关重要，识别每个患者的治疗效果的关键驱动因素，提取CGT与临床疾病、治疗效果之间的关系，用以训练机器学习算法。因此，CGT治疗的真实世界证据不仅支持临床诊疗，也能为企业制定支付方式提供有效数据支持。

2、优化供应链

鉴于CGT产品的原料人体化、生产个性化、产品活性化等特点，其交付供应链极不确定。因此，基于临床潜在需求的智能排产极为重要，建立基于临床应用场景的数字化动态需求预测平台，显示CGT全流程的状态信息和及时数据，能依据临床治疗需求，自体细胞治疗的原料（外周血等）的质量等准备生产，与临床患者准备及治疗等形成互动，并追踪患者的临床治疗效果。确保及时交付，实现临床个体化CGT产品的即需即有。数字化供应链平台也更容易实现自动化。

智能仓储配送

三、公司面的准备

为确保CGT成功上市，企业层面也应做好充分准备，不同潜在市场的上市策略，以及相应的计划和团队。

1、推演产品上市模式

CGT治疗实施的过程，患者、医疗机构和细胞公司等均面临着比传统疗法更为复杂的路径。要保障CGT产品的合格、按时交付，实现患者受益的目标，CGT公司可以在治疗中心配置一个现场协调员，衔接协调治疗中心临床医生、行政管理和患者之间的联系流程等。如果公司与多家治疗中心合作，可以增设一个治疗中心协调员，以确保患者能在不同的治疗中心间能无缝衔接地接受治疗。

2、知己知彼—熟悉目标市场

为了实现健康均一性，公司有时会在全球同步上市。在选择目标潜在市场时，可从如下几个方面进行考量：1）潜在患者数量，患者习以为常的治疗方式，支付报销流程，以及是否具有能提供CGT治疗的基础设施，且这些设施是否符合CGT治疗的要求，能否支持CGT转运所需的复杂冷链等。2）公司应做好规划并确定一种进入目标市场的方式，直接进入，或通过合作，或以许可协议等。

3、尽快提升效率和规模

要实现高质量地交付CGT产品满足临床需求，细胞公司需要优化运营模式，提升效率。可以设置一个独立的部门，统筹协调各治疗中心的治疗计划、患者安排和生产计划等。当然也有公司会设立区域管理部门，协调区域内治疗中心的相关事务。

从目前中国和美国监管部门公布的IND数量来看，在可预见的未来，会有越来越多的CGT产品进入商业化阶段，因此产品获批后成功地推向上市非常关键，具有革命性疗效的CGT产品只有更广泛地进入临床，让更多的患者受益，科学上的成功才能转化为商业上的成功，而成功上市是商业化成功的重要里程碑。